1. Близорукость. Согласно обширным данным Клаузена [332] эта аномалия наследуется как аутосомный рецессивный признак; но единичные случаи, описанные Уортом и Освальдом, говорят о возможности наследования, сцепленного с полом.
2. Нистагм. Наследуется вообще как доминантно-аутосомный признак [Николь (Nicoll)] [333] и др., но Энгельгард (Engelhard) описал семью, наследование в которой опять-таки приходится трактовать как идущее по типу признака, сцепленного с полом. Клинические различия здесь также идут параллельно генетическим: в первом случае одновременно имело место дрожание головы, во втором оно отсутствовало.
3. Микрофтальмия наследуется вообще как рецессивный аутосомный признак. Однако Аш (Asch) [334] описал семью, в трех поколениях которой наследование шло по типу рецессивного, сцепленного с полом, признака.
4. Retinitis pigmentosa обычно наследуется как признак редессивно-аутосомный. Вместе с тем Нетльшипом (Nettleship) 3) описаны единичные случаи наследования по типам доминантно-аутосомному и рецессивному, сцепленному с полом.
5. Реs varus наследуется по данным Фечера [335] , собранным на материале Тюбингенской хирургической клиники, как признак аутосомно-рецессивный, но в его же материале имеются отдельные родословные, иллюстрирующие, быть может, рецессивный, сцепленный с полом ход наследования.
6. Прогрессивная мышечная атрофия наичаще наследуется как рецессивно-аутосомный признак. В этом случае заболевание является наиболее тяжелым. Гораздо реже имеет место доминантно-аутосомный характер наследования, и тогда течение заболевания является гораздо более легким (сюда, напр., относится случай Керера [336] ). Наконец, имеются, по-видимому, случаи наследования по типу рецессивного сцепленного с полом признака.
Все изложенное дает нам право для утверждения, что мы уже в настоящее время обладаем достаточным числом данных, иллюстрирующих вышеприведенное положение о возможности локализации генов «одних и тех же заболеваний» в разных хромосомах (поскольку пока идет речь о дифференциации между Х -хромосомой и остальными 23 аутосомами) и что в некоторых случаях уже сейчас может считаться доказанной зависимость от этого обстоятельства клинических различий.
Отметим попутно, что и в отношении Y -хромосомы, наименее изученной в генетике вообще, удалось у человека поставить вопрос о локализации в ней генов. Напомним, что так как Y -хромосома имеется только у мужчин (и у всех мужчин), то в случае локализации в ней гена некоторого признака, последний должен иметь место у всех мужчин данной семьи, и только у них (Сименс удачно называет подобный тип наследования «закрепленным за полом»). Такая аномалия у человека действительно обнаружена. Речь идет о синдактилии двух пальцев ног, следующих за большим: обычно эта аномалия наследуется как аутосомно-доминантный признак. Вместе с тем в литературе имеется описание случая [Касль (Castle)], наследование которого идет по типу сцепления с Y -хромосомой.
Но все сказанное относится к дифференциации половых хромосом от аутосом. Имеются ли у нас данные для иллюстрации факта различия фенотипического проявления болезни, обусловливаемого локализацией соответствующих генов в разных аутосомах? Четкого положительного ответа на этот вопрос дать пока нельзя потому, что нам до сих пор неизвестно ни одной группы аутосомного сцепления генов [337] . Имея, следовательно, два случая аутосомного заболевания, наследуемого однотипно, мы пока не в состоянии ответить на вопрос, вызваны ли они одним и тем же геном, или же здесь два разных гена, локализованные в разных хромосомах [338] . Но косвенные данные в пользу положительного ответа у нас имеются, и заключаются они, во-первых, в факте наличия целого ряда заболеваний, наследующихся то как аутосомно-доминантный, то как аутосомно-рецессивный признак. Эти данные потому являются «косвенными», что в подобных случаях мыслим и другой ответ – локализация двух генов в разных точках одной и той же хромосомы, что, однако, с точки зрения нас интересующего здесь вопроса о дифференциации внешнесходных патологических форм, дела не меняет. Примеры подобного рода уже приводились выше (retinitis pigmentosa, pes varus). Приведем еще некоторые, причем отметим как общее правило наблюдающийся факт более тяжелого течения рецессивных случаев и более легкого – доминантных [339] :
1. Глухонемота. Наследуется вообще как рецессивный признак [340] . Особенно убедительной в этом отношении является работа Альбрехта (Albrecht) [341] . Но в той же работе приводятся 10 родословных, иллюстрирующих доминантный характер наследования этой аномалии. Напомним, кстати, о третьей форме глухонемоты – паратилической, являющейся следствием перенесенной инфекции (менингита, скарлатины, сифилиса и др.).
2. Башенный череп часто бывает паратипическим, являясь следствием ненормальных условий внутриутробного развития. Особенно убедительны в этом отношении случаи двойней, где аномалия развивается лишь у одного из пары идентичных близнецов (подобные случаи неоднократно приходилось видеть и нам). Вместе с тем имеются в литературе довольно убедительные данные [342] , досказывающие генотипическую природу этой аномалии, причем опять-таки анализ этих родословных говорит в одних случаях о возможности доминантного, а в других – рецессивного наследования.
3. Epidermolysis bullosa (pemphigus hereditarius) является очень тяжелым, граничащим с летальностью, аутосомно-рецессивным заболеванием. Вместе с тем известно много случаев доминантного наследования этого заболевания, протекающего при этом довольно легко.
4. Гипоспадия . Здесь отношения те же: значительно более резко выраженный дефект в рецессивных случаях (встречающихся реже) и более легко в случаях доминантных.
5 и 6. Хондродистрофия и болезнь Фридрейха (Friedreich’a): сказанное в отношении пункта 4 распространяется и на эти заболевания.
Все приведенные примеры достаточно убедительно доказывают гетерогенность «нозологических единиц», необходимость их биологического расчленения – и в первую очередь по линии локализации болезненных зачатков в разных хромосомах.
Но сказанным отнюдь не исчерпываются возможности дифференциации, доставляемые генетическим анализом. Богатый материал для решения этого вопроса доставляют так называемые семейные типы «одного и того же» заболевания, т. е. такие болезни, наследование которых хотя и идет по одному типу, но которые в отдельных семьях проявляются несколько различно. Здесь опять-таки приходится различать между признаками, сцепленными с полом и аутосомными. В первом случае допустимы следующие толкования: 1) локализация генов в разных точках Х-хромосомы, 2) множественные аллеломорфы, 3) наличие генов-модификаторов и 4) влияние внешних условий. В случае же аутосомном мыслима еще, кроме того, 5-я возможность, о которой речь шла выше: локализация генов в разных хромосомах. Третье и четвертое толкования менее вероятны в тех случаях, где имеются сведения о сравнительно большом числе поколений данной семьи: возможность влияния генов-модификаторов отпадает в подобных случаях потому, что если эти модификаторы расположены не в той хромосоме, где сидит ген-возбудитель данной болезни, то при расщеплении в потомстве эти гены разойдутся, и «семейный тип» таким образом нарушится. В случае же расположения и модификаторов и основного гена в одной и той же хромосоме, то же явление произойдет вследствие кросинговера (перекреста и разрыва хромосом на участке между основным геном и модификатором) [343] .Что касается роли внешних условий, то вполне естественно, что чем больше членов семьи фигурирует в каждом конкретном случае, тем меньше становится возможность подобного рода толкования, ибо тем меньше вероятности, чтобы все члены одной семьи жили в идентичных условиях, к тому же отличных от идентичных же условий жизни всех членов другой семьи. Остаются, следовательно (поскольку речь идет о больших родословных), для случаев сцепленных с полом – первые две упомянутые возможности, а для аутосомных – три.
Перехожу к конкретному материалу, иллюстрирующему возможность биологического диференцирования болезней, базируясь на данных о «семейных» типах. Данные в отношении Х-хромосомы, естественно, крайне малочисленны. Но все же кое-что нам на эту тему известно. Интересные, напр., наблюдения имеются относительно дальтонизма. Как известно, существуют разные формы этой аномалии, причем наиболее известны – слепота на красный цвет (протанопия) и на зеленый цвет (дейтеранопия). И вот уже давно было высказано предположение Гольмгреном (Holmgren), что обе эти формы наследуются как таковые, без того, чтобы в одной и той же семье чередовались случаи того и другого рода. Предположение это частично подтверждено новейшими данными Вельфлит (W ölflin) [344] , наблюдавшего две семьи, в которых наследовалась слепота исключительно на зеленый цвет; аналогичный случай описан Дедерлейном (Döderlein) [345] . Есть, стало быть, достаточное основание говорить о том, что двум клиническим формам дальтонизма соответствуют и две биологические единицы, представляющие собою или два гена, расположенные в разных точках Х -хромосомы, или, как это полагает Ленц, мы имеем здесь явление множественного аллеломорфизма [346] .
