2). Я бы возразил против употребления термина «ген эпилептоидного характера». Этот ген (с моей точки зрения это гетерозиготная структура еЕ) выражается то в эпилептоидных характерах, то – в мигренях, ничего общего с эпилептоидным характером не имеющих и т. д., то, наконец, в ряде случаев и никак не выражается.
Вот те несколько мелких замечаний, которые мне представлялось интересным сделать предметом обсуждения.
Между прочим, могу Вам сообщить, что некоторые дальнейшие работы еще больше убедили меня в правильности именно мономерной позиции. Особенно доказательной в этом отношении явилась работа одной из моих сотрудниц [402] уже здесь, в Ленинграде, которая взяла как пробандов не эпилептиков, а мигреников и могла обнаружить на большом сравнительном материале, что если дело здесь шло об одностороннем родительском отягощении, среди братьев-сестер мигреников эпилептиков не было вообще, а если дело шло о двухстороннем родительском отягощении, среди братьев-сестер появлялись эпилептики частотой 9 % – 13 % (по разным способам подсчета)!
В заключение позвольте еще раз поблагодарить Вас за удовольствие, которое мне доставило чтение Вашей исключительно интересной книги. Вам искренне преданный,
Давиденков.Позже точка зрения на характер наследственных факторов, обусловливающих эпилепсию, была уточнена [403] . Но фактическое уточнение не влияет на ценность подхода Давиденкова. Он был открыт для таких уточнений: «…употребляя термин «ген» или «мутация» в смысле вновь образованного «наследственного фактора», я отнюдь не имею в виду непременно так называемую «точковую мутацию», а не хромосомные перестройки или какие-нибудь другие изменения наследственного механизма, сущность которых еще не окончательно выяснена даже в экспериментальной генетике…» [404]
Проблема неполной проявляемости . Систематическое рассмотрение проблем классификации нервных заболеваний в свете современной генетики, предпринятое ради прогресса в этой области исследований, Давиденков начал с указания на широко распространенную среди исследователей наследственной патологии человека неверную презумпцию стопроцентной проявляемости (пенетрантности) гена. Одна из обычных ошибок, вытекающих из этой презумпции, это признание рецессивного хода наследования при рождении больных детей у здоровых родителей. Касаясь отношений наследственности и среды, обобщенных Тимофеевым-Ресовским в понятии «наследственной конституции», Давиденков отметил, что в ряде случаев наследственное предрасположение приводит к развитию заболевания лишь при присоединении бластофорного (портящего зародыш) воздействия интоксикации (алкоголь) или инфекции (сифилис), или травмы. Публикация в 1947 г. замечательной книги С. Н. Давиденкова «Эволюционно-генетические проблемы в невропатологии» дала Б. Л. Астаурову (в условиях свободного времени после августовской сессии 1948 г.) повод для переписки с ним в 1949–1950 годах. Клиническая невропатология имеет дело с материалом, который отличается низким проявлением, варьирующим выражением, часто – наследованием «ходом коня», частой дискордантностью монозиготных близнецов и т. п., что к тому же осложняется скудостью посемейных данных. В анализе такого материала Давиденков следовал традиционной точке зрения, что факт проявления – непроявления всегда может быть сведен к некоторому средовому воздействию, о котором клиницист может иметь достаточно полные сведения только в исключительных случаях. В письме Давиденкову Астауров изложил свои представления о неполном и асимметричном проявлении и высказал надежду, что «будучи спроецированы на невропатологический материал, они, быть может, внесут в него какую-то дополнительную долю ясности». В ответ Давиденков отметил неудовлетворенность своей точкой зрения: «Однако я должен сознаться, что, высказываясь постоянно в том смысле, что при неполно проявляющихся наследственных факторах решающее значение имеют средовые условия, я – pro usu interno – сохранял всегда одно маленькое сомнение. Я о нем, правда, не писал, но часто думал. Мне казался противоречием этому допущению тот факт, что степень проявляемости для некоторых признаков и даже для некоторых болезненных форм с ограниченной проявляемостью довольно постоянна в различных условиях. Казалось, если бы все решалось здесь одним только наличием или отсутствием в окружающей среде каких-то определенных условий, мы должны были бы ожидать гораздо большего разнообразия в степени проявляемости признака, чего в ряде случаев нет. В частности, нет этого и в моей области…» И далее: «В клинике часто попадаются случаи и наблюдения, анализ которых был бы интересен с Вашей точки зрения. Но интересен именно в смысле «постановки вопроса». Разрешение вопроса надо, мне думается, ожидать от большего согласования генетики с механикой развития» [405] .
Динамика мутаций. Касаясь изучения темпов образования и элиминации патологических наследственных задатков, Давиденков отметил два основных затруднения. При доминантно-аутосомном наследовании, изучая родословную и наталкиваясь на рождение первого больного у «здорового» родителя, врач не может быть уверен, не был ли это заторможенный или рудиментарный больной, сходящий за здорового лишь потому, что он не мог быть лично обследован. При аутосомно-рецессивном наследовании дело обстоит еще хуже: мутация, образовавшаяся в одной их двух аналогичных хромосом, сможет проявиться не ранее, чем в 4-м поколении: момент образования мутации отдален от исследователя. В рассуждении о мутации, возникающей близко к пробанду, почти всегда играет роль некоторая недооценка возможной неполной проявляемости гена. При этом доходят до того, что встречая где-либо на протяжении одной большой доминантной семьи пропуск поколения, говорят о повторной мутации в той же семье. Но регистрации вновь возникающих мутаций чрезвычайно редки.
Один такой случай был описан Дэвенпортом в 1930 г. Некая женщина имела двух сыновей гемофиликов с нормальным зрением и двух сыновей цветоаномалов с нормальной кровью. Очевидно, она была гетерозиготна по гену гемофилии и по гену дальтонизма: оба гена рецессивны и оба локализуются в X-хромосоме. У нее же была дочь, передавшая гемофилию двум своим сыновьям. Очевидно, оба гена находились у матери в разных хромосомах. Действительно, в семье ее матери были случаи дальтонизма. Значит, ген гемофилии был получен ею от отца. Последний был обследован и оказался здоров; стало быть, в его половых продуктах и возникла заново эта мутация.
В 1932 г. В. П. Эфроимсон выдвинул положение о равновесии давления отбора и давления мутаций [406] и на этом основании сделал попытку оценить темпы мутаций у человека для ряда заболеваний [407] . В отношении гена гемофилии такую оценку дал в 1935 г. Холдейн [408] . По различным оценкам для наследственных болезней человека, темпы мутаций порядка 1 на 50-100 тысяч гамет на поколение.
Моно– или полимерия? Среди исследователей вопросов патологической наследственности у человека в 1-й половине века широким распространением пользовались сложные схемы ди– и полимерного наследования, предполагавшие, что признак (болезнь) развивается лишь при одновременном наличии двух или более независимо наследуемых факторов. Ответ на вопрос, зависят ли нервные болезни как правило от одного или от нескольких наследственных факторов, может быть получен при анализе доли больных среди братьев-сестер (при расщеплении доминантного задатка эта доля приближается к 50 %). Дело осложняется небольшим числом братьев-сестер в каждом поколении, наличием «еще не заболевших» среди «здоровых», риском ввести в сводку семьи с другим внешне сходным заболеванием при суммировании семей и т. п. Но главное, что затрудняет анализ родословных, это то, что исследователь почти никогда не встречает полного проявления наследственного задатка. Вследствие этого доля заболевших окажется меньшей, чем доля носителей, и появляются димерные гипотезы, «носившие характер теоретически-абстрактных, книжных построений». Как только мы встречаемся в невропатологии с наследственным фактором, обладающим высокой проявляемостью, отмечает Давиденков, тотчас оказывается очевидным мономерный характер их наследования.
Проблема плейотропии . Давиденков анализировал проблему «ген – признак». Анализ родословных, с учетом данных экспериментальной генетики, дает представление о характере наследственных задатков; данные клиники и патологической анатомии говорят о том, что воспоследовало для организма из действия этих задатков. То есть, удается приподнять завесу над началом и концом этого процесса. Но что происходит «в середине» самого процесса, оставалось скрытым. За неимением лучших понятий, говорили о «тропизме», а если наследственный фактор обладал способностью действовать одновременно в нескольких разных направлениях, – о «плейотропном» действии. Оно точно также для нас большей частью непонятно, говорил Давиденков, хотя клиника нервных болезней дает большое число примеров. (При болезни Лобштейна хрупкость костей сочетается с аспидными склерами и с глухотой; при арахнодактилии – ряд неврологических расстройств с вывихами хрусталика и пороками сердца; при синдроме Апера башенный череп сочетается с синдактилией; при болезни Фридрейха – кифозы, пороки сердца, эпикант, полимастия, гипогенитализм, асимметрия черепа и др.) Давиденков разбирает некоторые примеры с целью обрисовать пути, по которым в этой области происходит прогресс науки. Один из них касается синдрома Апера, который характеризуется одновременным развитием оксицефалии и синдактилии. Болезнь наследственна и самостоятельна. В ряде случаев она осложнена слабоумием, криптохоризмом, расщеплением нёба и языка, аномалиями зубов, гидрофталмией, пороком сердца, псевдогермафродитизмом, atresia ani, пупочной грыжей, гипоплазией печени и селезенки. Этот длинный перечень аномалий заставляет думать о раннем нарушении эмбриогенеза, говорит Давиденков, и ссылается на аналогичные результаты Кр. Бонневи в ее работе 1935 г. с рецессивной мутацией у мыши, выражавшейся в аномалиях глаз и конечностей, в которой был обнаружен механизм, объясняющий такую плейотропию. Эмбриологические исследования дают единственный способ решения вопроса, утверждает Давиденков: «…они с замечательной ясностью показывают нам, что там, где мы говорим о «плейотропии», на самом деле никакой прямой плейотропии нет, а множественность получающихся аномалий является просто результатом местной аномалии развития, если она падает на ранний эмбриональный период»30.
