раковыми клетками, чтобы получить гибридому, которая будет производить моноклональные антитела, поражающие именно эту мишень. Вопрос заключался лишь в том, какие мишени с наибольшей вероятностью принесут прибыль.
Конечно, были и технические проблемы. Клетки, которые Мильштейн и Кёлер использовали для первого успеха, были получены от мышей, а значит, и антитела, которые они вырабатывали, были мышиными. При введении в организм человека эти мышиные моноклональные антитела сами могли быть распознаны как инопланетные захватчики – ведь они нечеловеческие, – что вызывало иммунную реакцию с серьезными побочными эффектами. Лаборатории потратили годы на то, чтобы научиться создавать частично мышиные, частично человеческие химеры – первое моноклональное антитело, одобренное FDA в 1984 году, было на 2/3 человеческим и на 1/3 мышиным, но мышиные участки продолжали вызывать иммунные реакции у многих пациентов. Потребовались годы применения новейших методов генетики и клеточной биологии, чтобы полностью очеловечить антитела. Почти все современные моноклональные антитела полностью человеческие и редко вызывают серьезные иммунные реакции.
Нужно было развивать инструменты и техники для такого «очеловечивания», начиная с того, чтобы выключать гены и использовать все более и более аккуратные методы вырезания и соединения ДНК и перемещения кусочков от организма к организму, что подстегнуло развитие других наук. Сложный процесс работы с ДНК на более качественных уровнях, как будто гены – это части пазла, привел к настоящему триумфу: к полной расшифровке человеческого генома и к господству биотехнологий. Теперь это самая благодатная почва для открытия лекарств.
Многие из новых методов работы с ДНК были немедленно использованы в поисках лучших способов создания моноклональных антител, предназначенных для всех людей. Большой прорыв был сделан, когда исследователи нашли так называемый фаговый дисплей – умный способ привлечения бактерий и вирусов для создания общечеловеческих антител.
Биологи стали предсказывать, что скоро мы сможем выявлять гены, связанные с такими заболеваниями, как рак и болезнь Альцгеймера, выяснять, что производят эти гены, а затем создавать специальные моноклональные антитела, чтобы нарушить развитие болезни на любом этапе. Моноклональные антитела позволили бы нам уничтожить главных убийц.
Но не получилось. У моноклональных антител есть свои ограничения. Во-первых, они дороги в производстве, требуют высокого уровня биологической экспертизы и высокотехнологичного оборудования, которое стоит больших денег. Они действуют только тогда, когда могут прикрепиться к мишени, а это означает, что они работают только на поверхности. Они не могут проникнуть внутрь клеток, где происходит много процессов, вызывающих болезнь. И они не могут (пока) преодолеть гематоэнцефалический барьер, что ограничивает их применение при заболеваниях в этой области.
Несмотря на это, их использование резко возросло. В начале 2000-х годов на рынке друг за другом стали появляться полностью человеческие моноклональные препараты. К 2006 году они стали самым быстрорастущим классом медикаментов для людей. В 2008 году на мировом рынке их было 30, и они разрослись до индустрии в 30 миллиардов долларов. Шесть лет спустя продавалось уже около 50. Рынок препаратов на основе моноклональных антител вырастет к 2024 году примерно к уровню 140 миллиардов долларов.
Самым продаваемым лекарством, приносящим около 20 миллиардов долларов в год, является препарат Хумира – моноклональное антитело, используемое для снятия боли и отеков, вызванных некоторыми неизлечимыми аутоиммунными заболеваниями, включая несколько видов артрита, тяжелый псориаз и болезнь Крона. Он не всегда работает – а какой препарат идеален? – но он может помочь многим пациентам, у которых нет других вариантов. Он приносит так много денег не из-за огромного количества пользователей, а потому что он очень дорогой. Один укол Хумиры может обойтись пациентам (и их страховщикам) более чем в тысячу долларов. Годовой курс лечения может стоить около 50 тысяч долларов
Моноклональные антитела – самая большая новинка в медицине. И это еще только начало. Сейчас мы создаем огромные библиотеки информации о том, как строятся антитела на атомном уровне, составляем все более подробные карты их активных зон, ищем все более совершенные инструменты для обнаружения вероятных источников болезни и атаки на них. Затем мы можем создать, адаптировать и протестировать моноклональный препарат для борьбы с ним. Моноклональные препараты близки к идеальным волшебным пулям.
Каждое новое достижение помогает нам создавать лекарства с бо́льшим количеством положительных эффектов и меньшим количеством отрицательных. Новые лекарства способны дольше сохраняться в организме и продуктивно бороться против большего количества заболеваний.
Они уже хорошо работают против некоторых видов рака, против воспаления при различных заболеваниях и мигрени, а также показывают хорошие результаты в борьбе с болезнью Альцгеймера. Теоретически потенциальные мишени для этих лекарств столь же многочисленны, сколь сложна иммунная система. Мы только начали изучать эти возможности.
Затраты должны будут снизиться. Лечение моноклональными препаратами может быть очень дорогим, настолько, что им могут воспользоваться только богатые люди, пациенты с очень хорошей медицинской страховкой и пациенты с самыми тяжелыми случаями заболевания. Хорошие новости в том, что чем больше выпускается препаратов на основе моноклональных антител и чем ближе окончание срока патентов на них, тем сильнее становится конкуренция, и цены должны упасть. Со временем. Например, первоначальный патент Хумиры закончился в 2016 году, но компания-производитель начиная с 2003 года взяла под охрану около 100 дополнительных аспектов производства Хумиры и технологического процесса – это целая стена из патентов, которую прикрывают высокооплачиваемые юристы. Это значит, что более дешевые версии не появятся до 2023 года.
Большинство крупных фармацевтических компаний сделали свое состояние на так называемых мелкомолекулярных препаратах – относительно небольших молекулах, созданных в лабораториях химиков. Затем эти медикаменты тестировались примерно так же, как Герхард Домагк испытывал лекарства, когда открыл сульфу в 1920-х годах. Предприятия стали лучше находить мелкомолекулярные лекарства, и они добились очень, очень больших успехов в маркетинге и продаже этих лекарств. Большинство лекарств, перечисленных в этой книге, считаются мелкомолекулярными.
Но фармацевтические компании не были готовы к новой эре, которую открыли моноклональные антитела. Антитела, по сравнению с прежними препаратами являющиеся огромными молекулами. Способы их разработки и производства уходят корнями не столько в химию, сколько в биологические науки, особенно в генетику и иммунологию. У крупных производителей лекарств не было ни психологической готовности, ни возможностей для перехода к биологическим препаратам. Не то чтобы они не пытались. Компания Bayer, например, инвестировала полмиллиарда долларов в программу по запуску производства биологических препаратов, и другие крупные производители сделали то же самое. Но старые гиганты производства лекарств были построены на другой модели открытия, которая была скорее химической, чем биологической. Переход к собственным биотехнологиям оказался слишком затратным как по деньгам, так и по времени. Кроме того, зачем строить совершенно новую компанию, если можно быстрее и дешевле просканировать
