При этом ведущее значение среди них имеют нарушения:
– процессов энергетического обеспечения клеток миокарда;
– физико-химического состояния и структуры их мембран, активности ферментов, баланса ионов и электрофизиологических параметров кардиоцитов;
– генетической программы клеток миокарда и/или процессов ее реализации;
– механизмов нейрогуморальной регуляции сердца (схема 4.1).
Определенная комбинация и последовательность реализации указанных и других механизмов обуславливают специфику и неповторимость течения патологического процесса у каждого конкретного пациента с транзиторным снижением коронарного кровообращения.
Нарушение энергетического обеспечения кардиоцитов. Расстройство энергоснабжения клеток миокарда является инициальным («стартовым») и одним из основных механизмов их альтерации как при ишемии, так и в период возобновления коронарного кровотока в сердце. При этом нарушения развиваются на всех основных этапах процесса энергообеспечения:
– ресинтеза аденозинтрифосфата (АТФ);
– транспорта его энергии от мест продукции к эффекторным структурам клеток;
– утилизации последними энергии АТФ (схема 4.2).
Схема 4.2. Механизмы нарушения энергетического обеспечения миокарда (период ишемии и начальный этап реперфузии)
Важно, что при ишемии миокарда расстройства энергообеспечения доминируют на этапе ресинтеза АТФ. Его содержание в миокарде снижается двухфазно – быстро в первые 10 мин ишемии и медленнее – с 40-й по 120-ю минуту. Начальное уменьшение содержания АТФ обусловлено, главным образом, падением в миокарде рО2 (табл. 4.1). Вторая фаза уменьшения содержания АТФ в зоне ишемии обусловлена, в основном, подавлением гликолитического пути его ресинтеза.
Для клинической практики важно, что подавление реакций гликолиза является маркером начала периода необратимого ишемического повреждения миокарда. Известно, что гликолиз ингибируется избытком ионов водорода, которые тормозят активность одного из его ключевых ферментов – глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы. В эксперименте и клинике выявлено двухфазное увеличение содержания НАД ⋅ Н2 (и соответственно развития ацидоза): первое – с 1-й по 10-ю минуту ишемии миокарда (на 30 – 40 % в сравнении с нормой), второе – между 40-й и 80-й минутой ишемии (более чем на 40 %). Первая волна повышения содержания НАД ⋅ Н2 является следствием угнетения процесса его окисления, главным образом, в малат-аспартатном челночном механизме митохондрий в результате дефицита кислорода, вторая – преимущественно в дегидрогеназной реакции «пируват-лактат» вследствие ацидотического подавления активности глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы. Увеличение содержания НАД ⋅ Н2 в кардиомиоцитах совпадает во времени с двумя этапами снижения концентрации АТФ в зоне ишемии миокарда (см. табл. 4.1). При этом необходимо отметить, что первый этап снижения содержания АТФ сочетается с депрессией сократительной функции миокарда в зоне ишемии и в связи с этим – сократимости сердца в целом, а второй – с переходом обратимых повреждений миокарда в необратимые. Существенно, что подавление гликолитической «продукции» АТФ потенцируется нарушением нейроэффекторной регуляции функции миокарда. Это обусловлено существенным снижением содержания норадреналина в поврежденном миокарде, начиная, как правило, с 15 – 20-й минуты ишемии. Известно, что норадреналин является одним из важных факторов активации фосфорилазы.
В ишемический период транзиторной коронарной недостаточности (ТКН) повреждаются также механизмы транспорта и использования энергии АТФ (см. схему 4.2). Об этом свидетельствует увеличение в плазме крови (уже в первые 40 – 120 мин после начала коронароокклюзии) уровня миокардиоцитарного фермента, участвующего в транспорте энергии АТФ – изоэнзима молекулярная фракция креатинфосфокиназы (МФ КФК) (см. табл. 4.1).
Одновременно с этим наблюдается прогрессирующее значительное снижение показателей сократительной функции сердца, происходящее на фоне сравнительно небольшого уменьшения содержания АТФ в зоне ишемии (на 0,8 – 0,9 мкмоль/г за первые 110 мин после начала коронароокклюзии при практически неизменной концентрации АТФ в участках сердца, отдаленных от зоны ишемии). Этот факт подтверждается положением о подавлении активности АТФазы миозина по мере развития ишемии миокарда.
В период реперфузии восстановление адекватного энергообеспечения миокарда наблюдается после его ишемии, не превышающей по длительности 10 мин (см. табл. 4.1). Реперфузия же после более длительной (20, 40 и особенно 120 мин) коронароокклюзии характеризуется потенцированием расстройств процессов энергетического снабжения миокарда в зоне постокклюзионного возобновления кровотока. Отчасти это обусловлено отсутствием признаков восстановления кровотока в отдельных областях реперфузируемого миокарда (этот феномен обозначен как «ишемия миокарда при реперфузии» или no-reflow). Развитие этого феномена является результатом действия многих факторов. К числу наиболее значимых относят необратимую агрегацию форменных элементов крови, тромбоз микрососудов и отек их стенки. Вместе с тем, нарастание степени нарушений энергоснабжения реперфузируемого миокарда после длительной ишемии миокарда свидетельствует о включении дополнительных факторов его альтерации. Это происходит за счет дальнейшего повреждения митохондрий, главным образом – в результате нарушения процессов транспорта энергии АТФ из митохондрий к эффекторным структурам кардиомиоцитов (сарколемме, миофибриллам и др.) и использования ими энергии. Электронно-микроскопическое исследование миокарда показало, что его 10- и 40-минутная реперфузия после 40 и 120 мин ишемии вызывает набухание и интенсивную деструкцию митохондрий. При этом степень реперфузионного повреждения органелл более выражена в сравнении с предшествующим периодом ишемии, а также в сопоставлении с продолжающейся ишемией той же длительности. Это обусловлено накоплением в кардиомиоцитах избытка Са2+, значительная часть которого фиксируется в митохондриях в виде комплекса с фосфатами и липидами. Транспорт Са2+ в митохондрии, в свою очередь, способствует накоплению в них жидкости (по осмотическому градиенту), их набуханию и разрушению. Кроме того, реперфузионное повреждение органелл потенцируется патогенным действием избытка свободных радикалов и продуктов свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ). Известно, что интенсивность липопероксидации в период реперфузии существенно увеличивается. Реперфузия миокарда сопровождается также дальнейшим увеличением содержания в нем НАД ⋅ Н2 (см. табл. 4.1) и снижением концентрации норадреналина.
Таблица 4.1
Динамика содержания АТФ, НАД · Н2,рО2 в миокарде и МФ КФК в плазме крови крыс при регионарной коронарогенной 4 ишемии и последующей реперфузии сердца различной длительности (М ± m)
* Достоверность различий по сравнению с фоновыми показателями (р < 0,05). и
** Снижение интенсивности флюоресценции означает уменьшение содержания в миокарде НАД и увеличение НАД · Н2.
Примечания: А – ишемическая, Б – интактная зона миокарда, n – число животных в серии.
В совокупности указанные механизмы обусловливают низкий уровень ресинтеза АТФ и его дефицит в зоне реперфузии миокарда. Одновременно с этим усиливается повреждение механизмов транспорта, а также использования энергии АТФ эффекторными структурами клеток миокарда. При этом указанные факторы в период реперфузии становятся доминирующими. Об этом свидетельствует факт прогрессирующего увеличения активности в плазме крови кардиомиоцитарного изофермента МФ КФК (см. табл. 4.1). Следует отметить также, что реперфузия миокарда после 40 и 120 мин коронароокклюзии обусловливает более чем в 2 раза большую потерю клетками миокарда МФ КФК, чем продолжающаяся ишемия (длительностью соответственно 80 и 160 мин) без реперфузии. Это наблюдение свидетельствует о том, что на раннем этапе постокклюзионной реперфузии миокард (прежде всего его мембранный аппарат и ферментные системы) повреждается не в меньшей степени, чем при ишемии той же длительности.
Подтверждением факта существенной роли реперфузионной альтерации механизмов транспорта и утилизации энергии АТФ в кардиомиоцитах на начальном этапе возобновления коронарного кровотока являются также данные о том, что увеличение содержания АТФ в зоне реперфузии и незначительное его снижение в отдаленных от нее участках сердца не предотвращают прогрессирующего подавления сократимости сердца в целом при его регионарной реперфузии после 40 мин ишемии. Такая ситуация в большой мере обусловлена тем, что не вся энергия АТФ на начальном этапе постишемической реперфузии доставляется КФК-транспортной системой к эффекторным структурам клеток миокарда и не вся доставленная энергия утилизируется ими.
