Перерастяжение и микроразрывы мембран кардиоцитов. Ишемическое и реперфузионное повреждение мембран вызывает набухание кардиоцитов и их органелл в связи с гипергидратацией. Значительное увеличение объема клеток миокарда и их субклеточных структур (особенно при постокклюзионном возобновлении тока крови!) обусловливает перерастяжение сарколеммы, мембран других органелл и их разрывы. Причиной этого является увеличение интрацеллюлярного осмотического и онкотического давления, связанного с избыточным поступлением в клетки миокарда катионов (натрия, кальция и др.), а также накопление в них гидрофильных молекул органических соединений, образующихся в результате нарушенного метаболизма. Увеличение содержания внутриклеточной жидкости сочетается с появлением электронномикроскопических признаков набухания митохондрий, канальцев саркоплазматической сети и Т-систем, с расширением вставочных дисков, а также с наличием микроразрывов сарколеммы и мембран органелл.
В целом, приведенные факты свидетельствуют о том, что повреждение мембранного аппарата и ферментных систем кардиоцитов представляет собой важное звено патогенеза как ишемического, так и реперфузионного повреждения миокарда. Указанные механизмы обусловливают значительную, нередко – необратимую альтерацию кардиоцитов не только в зоне непосредственного действия патогенных факторов ишемии и реперфузии, но и в отдаленных участках сердца. Это обусловливает нарушение функции сердца в целом, даже при его локальном ишемическом повреждении.
Альтерация мембран клеток миокарда в период ишемии и на начальном этапе его реперфузии сопровождается, как правило, потерей ими ионов калия и магния.
Выход К + из клеток ишемизированного и особенно реперфузионного миокарда — неспецифический признак их альтерации. Он сочетается с параллельным увеличением концентрации катионов в крови. Главными факторами, вызывающими потерю К+ кардиоцитами, являются: нарушение их энергетического обеспечения и, как следствие, их сарколеммальной К+-Na+-зависимой АТФазы; снижение кинетической активности указанного фермента в результате прямого его повреждения (избытком свободных радикалов, продуктами липопероксидного процесса, ионами водорода) или вследствие физико-химических изменений в липидной фазе сарколеммы. На начальных этапах ишемии миокарда «утечка» калия из клеток опережает появление признаков подавления активности К+-Na+ АТФазы. Это свидетельствует о наличии других путей выхода К+ во внеклеточное пространство. К ним можно отнести, в частности, расстройство калий-аккумулирующей функции митохондрий (вследствие их «деэнергизации», выходом в связи с этим К+ в гиалоплазму и далее – во внеклеточное пространство), а также уменьшение в клетках миокарда запаса гликогена, молекулы которого фиксируют в своей структуре ионы калия. Освобождающийся при этом К+ также выходит за пределы клетки по градиенту концентрации. Потеря кардиоцитами ионов калия особенно велика на начальном этапе постишемической реперфузии миокарда.
Накопление Na+ в кардиомиоцитах – другой важный результат их альтерации. В основе этого феномена лежат, главным образом, указанные выше первые три фактора, обусловливающие накопление К+ в клетках.
Закономерным признаком ишемического и реперфузионного повреждения кардиоцитов является также повышение концентрации цитоплазматического Са2+. В условиях ограниченного притока крови к ишемизированному миокарду увеличение уровня интрацеллюлярного содержания Са2+ происходит, главным образом, благодаря действию двух механизмов: притоку катиона из межклеточной жидкости (где его концентрация значительно выше, чем в кардиомиоцитах) и перераспределению Са2+ между различными участками клетки, в частности в результате выхода катионов в цитозоль из канальцев саркоплазматической сети и митохондрий. При этом прослеживается закономерная корреляция между степенью прироста внутриклеточного содержания Са2+ и выраженностью повреждения миокарда как в период его ишемии, так и при его реперфузии. Во время постишемического возобновления коронарного кровотока ионы кальция поступают в поврежденные кардиомиоциты в основном из межклеточного пространства. Этот процесс имеет стадийный характер, нарастающий по мере увеличения длительности ишемии миокарда, предшествующей его реперфузии.
Повреждение кардиомиоцитов в зоне ишемии и реперфузии миокарда, как правило, сопровождается нарушением механизмов регуляции их объема. Последнее является результатом действия, по меньшей мере, четырех факторов: повышения проницаемости мембран клеток миокарда для ионов и органических гидрофильных молекул; гиперосмии кардиомиоцитов в результате накопления в них избытка ионов (натрия, кальция) и мелкодисперсных органических соединений (лактата, пирувата, альбуминов); гипергидратации и набухания клеток; снижения механической прочности биомембран.
Нарушение энергообеспечения клеток миокарда, альтерация их мембран и ферментов, дисбаланс ионов обусловливают, в свою очередь, нарушение формирования потенциалов покоя и действия, а также возбудимости кардиомиоцитов.
К числу основных закономерных электрофизиологических изменений при ишемии и на начальном этапе реперфузии миокарда относятся: снижение амплитуды потенциала покоя и действия; уменьшение скорости фазы 0 потенциала действия; изменение длительности потенциала действия; изменение скорости спонтанной диастолической деполяризации (фазы 4 потенциала действия). Указанные отклонения выявляются и нарастают уже через несколько секунд после начала ишемии миокарда, а при реперфузии они развиваются скачкообразно. Последнее лежит в основе развития феномена «реперфузионных аритмий» (включая и фибрилляцию желудочков) сразу после постокклюзионного возобновления коронарного кровотока и требуют неотложного специального лечения.
Таким образом, приведенные выше факты свидетельствуют о закономерной активации на начальном этапе периода реперфузии механизмов альтерации мембран и ферментов клеток миокарда, нарушении баланса ионов и электрофизиологических параметров кардиоцитов. Важно, что это наблюдается не только в реперфузируемой зоне, но и в отдаленных от нее участках сердца, особенно при реперфузии после длительной ишемии миокарда. Следовательно, на начальном этапе реперфузии сохраняются условия генерализованного повреждения сердца, несмотря на локальный характер его ишемии и реперфузии.
4.3. Нарушения генетической программы клеток миокарда и механизмов ее реализации
Развитие структурных и функциональных изменений при ишемии и реперфузии миокарда во многом зависит от характера изменений в генетической программе клеток миокарда, а также в механизмах ее реализации (см. схему 4.1).
Основными процессами, обуславливающими указанные изменения при ишемии/реперфузии, являются мутации, экспрессия или супрессия генов, внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК, нарушение процессов транскрипции, а также биосинтеза белка, активация программы апоптоза.
Известно, что длительность жизни большинства кардиомиоцитов равна продолжительности жизни организма. В то же время, субклеточные и молекулярные компоненты клеток миокарда в норме постоянно обновляются. Так, например, время «полужизни» цитохромов митохондрий сердца составляет около 5 сут, молекулы миозина – в среднем 7 дней. В случае обратимого повреждения и восстановления кардиоцитов интенсивность и масштаб биосинтеза субклеточных структур и молекул должна превышать интенсивность и масштаб их деградации. Последнее подразумевает экспрессию генов, регулирующих пролиферацию и дифференцировку субклеточных элементов, биосинтез нуклеиновых кислот и белка, активацию энергетических реакций, обеспечивающих указанные и другие процессы. В условиях патологии многие этапы, связанные с реализацией генетической информации, могут быть существенно модифицированы.
При длительной (более 90 – 120 мин) ишемии и последующей реперфузии, а также при различных формах кардиомиопатий выявляются изменения, которые объединяют в три группы:
– подавление процессов синтеза различных форм РНК (ядерной, транспортной, рибосомальной);
– ингибирование образования полирибосом;
– изменение активности (часто – торможение) реакций синтеза белковых молекул.
Как правило, одновременно с этим выявляются признаки процессов, направленных на реализацию репаративных реакций. К ним относятся, в частности: экспрессия генов, кодирующих синтез белков, в том числе входящих в состав мембран, миофибрилл, а также осуществляющих каталитические функции (К+, Na+-АТФаза, Са2+-АТФаза); активация генов, контролирующих процессы пролиферации и дифференцировки субклеточных структур кардиоцитов, а также роста сосудов микроциркуляторного русла и нервных волокон. Так, при ишемическом и стрессорном повреждении сердца подавлен процесс синтеза информационной РНК, кодирующей синтез Са2+-зависимой АТФазы саркоплазматической сети. Это и обусловливает, в большой мере, ингибирование процессов захвата и выброса Са2+ ретикулумом миоцитов. В условиях ишемии и инфаркта миокарда отмечается подавление процесса трансляции генетической информации. Это сопровождается нарушением синтеза различных белков, связанным, в свою очередь, со снижением скорости элонгации белковых молекул на рибосомах.
