При длительной (более 90 – 120 мин) ишемии и последующей реперфузии, а также при различных формах кардиомиопатий выявляются изменения, которые объединяют в три группы:
– подавление процессов синтеза различных форм РНК (ядерной, транспортной, рибосомальной);
– ингибирование образования полирибосом;
– изменение активности (часто – торможение) реакций синтеза белковых молекул.
Как правило, одновременно с этим выявляются признаки процессов, направленных на реализацию репаративных реакций. К ним относятся, в частности: экспрессия генов, кодирующих синтез белков, в том числе входящих в состав мембран, миофибрилл, а также осуществляющих каталитические функции (К+, Na+-АТФаза, Са2+-АТФаза); активация генов, контролирующих процессы пролиферации и дифференцировки субклеточных структур кардиоцитов, а также роста сосудов микроциркуляторного русла и нервных волокон. Так, при ишемическом и стрессорном повреждении сердца подавлен процесс синтеза информационной РНК, кодирующей синтез Са2+-зависимой АТФазы саркоплазматической сети. Это и обусловливает, в большой мере, ингибирование процессов захвата и выброса Са2+ ретикулумом миоцитов. В условиях ишемии и инфаркта миокарда отмечается подавление процесса трансляции генетической информации. Это сопровождается нарушением синтеза различных белков, связанным, в свою очередь, со снижением скорости элонгации белковых молекул на рибосомах.
Длительная ишемия (60 – 120 мин и более) и особенно последующая реперфузия миокарда сопровождаются активацией программы апоптоза вповрежденных кардиомиоцитах. Об этом свидетельствуют четыре группы фактов.
Экспрессия в кардиомиоцитах, подвергшихся гипоксии, Fas-рецепторов и рецепторов к антигиотензину II. Обе разновидности рецепторов участвуют в активации реакций апоптоза.
Наличие прямых морфологических признаков апоптоза кардиомиоцитов в первые 60 мин реперфузии уже после 30 мин ишемии миокарда крыс.
Действие в зоне ишемии и реперфузии миокарда триггерных факторов апоптоза, таких как :
– постишемической оксигенации кардиомиоцитов (в период реперфузии рО2 возрастает в 9 – 26 раз в сравнении с периодом ишемии, см. табл. 4.1);
– избытка свободных радикалов в миокарде: при ишемии их количество более чем в 7 раз превышает фоновый уровень уже к 10 минуте коронароокклюзии, а при реперфузии – в 4 – 8 раз;
– накопления избыточного количества ионов кальция в ишемизированном и особенно реперфузионном миокарде.
Подавление реакций апоптоза в условиях ишемии/реперфузии миокарда с помощью веществ, тормозящих активность каспаз – цистеинзависимых аспартатспецифических протеиназ (например, с помощью средства под названием ZVAD – fmk).
В целом, приведенные факты свидетельствуют о том, что морфофункциональные изменения в сердце при его ишемии и на начальном этапе реперфузии в большой мере детерминированы изменениями на уровне генетического аппарата и/или механизмов реализации наследственной информации. Разработка методов избирательной индукции или подавления экспрессии определенных генов может расширить возможности, с одной стороны, «купирования» патологии, асдругой – потенцирования адаптивных процессов при ее развитии.
4.4. Расстройство симпатического и парасимпатического механизмов регуляции сердечной деятельности
Как правило, изменения в механизмах регуляции функции сердца в норме и при его повреждении носят адаптивный характер. Они обеспечивают экстренную и долговременную перестройку сердечной деятельности в соответствии с текущими потребностями организма. Вместе с тем, на определенных этапах развития патологических процессов изменения в механизмах регуляции могут, с одной стороны, способствовать включению и/или активации адаптивных реакций, повышающих резистентность сердца к патогенным факторам, а с другой – усугубить течение патологии.
К числу главных модуляторов сердечной деятельности, согласующих ее интенсивность с текущими потребностями организма, относятся симпатический и парасимпатический механизмы регуляции. Динамическая перестройка их в норме и при развитии патологических процессов носит, главным образом, адаптивный характер. Симпатический и парасимпатический механизмы являются обязательными компонентами формирующихся при этом функциональных систем, обеспечивающих достижение, как правило, полезного для организма конечного результата.
Вместе с тем, реакции регулирующих систем в ответ на действие различных факторов нередко бывают избыточными или недостаточными по выраженности и/или длительности. В связи с этим возможно первичное или вторичное, дополнительное (к действию «первичного» патогенного фактора), повреждение органов и систем, реализующееся в большой мере через эффекты регуляторных систем организма, – развиваются дисрегуляторные формы патологии.
Доказано, что в ишемизированном участке сердца увеличение содержания норадреналина (НА) и адреналина в первые минуты коронароокклюзии имеет в основном метаболическое значение, поскольку сократительная функция в нем быстро прекращается.
Кроме того, учитывая непосредственное участие эффектов катехоламинов в механизме развития ишемической контрактуры миофибрилл, в частности, в результате увеличения под их влиянием содержания ионов кальция в гиалоплазме кардиомиоцитов, высокий уровень НА и адреналина в зоне коронароокклюзии является одним из факторов, обеспечивающих поддержание механической прочности и «жесткости» миокарда. Напротив, снижение концентрации НА в ишемизированной зоне сердца при продолжительной коронароокклюзии (до 120 мин) может способствовать, с одной стороны, уменьшению «жесткости» миокарда и усугублению в связи с этим расстройств насосной функции сердца, а с другой – снижению тонуса ишемизированного миокарда и тем самым уменьшению его повреждения, в частности, в результате сокращения расхода энергии макроэргических фосфатов.
Значительное увеличение концентрации адреналина при одновременном существенном уменьшении уровня норадреналина в длительно (40 мин и более) ишемизированном и реперфузируемом участке сердца играет в основном патогенную роль. Этот феномен обозначен как гормоно-нейромедиаторная диссоциация соотношения катехоламинов.
Схема 4.3. Механизмы формирования гормоно-нейромедиаторной диссоциации соотношения уровней катехоламинов в миокарде при его длительной ишемии и на начальном этапе реперфузии
Развитие феномена сопровождается потенцированием повреждения миокарда в дополнение к действию «первичного» патогенного фактора: постишемической реперфузии, стресса, ишемии (схема 4.3). Это связано с тем, что, во-первых, высокие концентрации адреналина интенсифицируют повреждение мембран и ферментов кардиоцитов в связи со значительной активацией перекисного окисления липидов (схема 4.4); во-вторых, избыток адреналина потенцирует транспорт из межклеточного пространства в клетки миокарда ионов кальция, способствующих активации Са2+-зависимых гидролаз, что усугубляет альтерацию кардиоцитов; в-третьих, вызываемая адреналином активация клеточного метаболизма характеризуется сравнительно низкой энергопродукцией. Отчасти это объясняется смещением лимитирующего звена гликолиза с фосфофруктокиназой реакции к альдолазной и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназной.
Названные и другие изменения могут быть также результатом нарушения внутриклеточного соотношения циклических нуклеотидов и, как следствие, – активности метаболических процессов, которые они регулируют в связи с более значительным стимулирующим влиянием адреналина (по сравнению с норадреналином) на активность аденилатциклазы. Эти данные позволяют заключить, что развитие гормоно-нейромедиаторной диссоциации можно рассматривать как один из типовых механизмов альтерации миокарда.
Увеличение концентрации ацетилхолина в ишемизированном миокарде в первые 40 мин после начала коронароокклюзии и сохранение его в пределах диапазона нормы в течение нескольких часов коронароокклюзии, а также на раннем этапе периода реперфузии, после 10 – 40 мин ишемии миокарда, является одним из факторов регуляторного ограничения контрактильного процесса в еще жизнеспособном ишемизированном, а затем реперфузируемом участке сердца. Косвенно об этом свидетельствуют данные о нарастании содержания АТФ в зоне реперфузии сердца (см. табл. 4.1), а также активности АТФазы миозина на фоне сохранения сниженной сократительной функции миокарда. Имеются и прямые доказательства регуляторной депрессии сократительной функции реперфузируемого участка сердца. К ним относят данные о восстановлении показателей скорости реперфузируемого миокарда до фонового («доишемического») диапазона при его электрической стимуляции либо под влиянием допамина или эпинефрина.
